Desde que Sir Austin Bradford Hill estableciera la arquitectura fundamental de los ensayos clínicos han pasado más de 70 años. Durante este tiempo se han ido añadiendo conceptos metodológicos que progresivamente han mejorado la especificidad y sensibilidad del diseño de los estudios. Sin embargo, las limitaciones de estos son bien conocidas, los resultados obtenidos cuando mayor validez interna tienen más difícil resuelta su extrapolación al mundo real (validez externa). Con frecuencia se utiliza para obviar este problema el “análisis por intención de tratar”, pero se trata de una aproximación un tanto burda que obvia muchas de las circunstancias clínicas intercurrentes y hace que los resultados puedan convertirse en un falso-negativo, es decir, no detectar diferencias entre tratamientos cuando realmente existen.

La International Conference of Harmonisation (ICH) ha publicado un Concept Paper1 tratando de buscar una mejor aproximación al problema que está siendo revisado actualmente por la European Medicines Agency (EMA) la cual ha abierto un periodo de consultas sobre un documento ad hoc2 que se extenderá hasta finales de febrero de 2018. Si bien habrá que esperar lógicamente hasta después de esa fecha para que el Committe for Human Medicinal Products (CHMP) de la EMA lo adopte, podemos adelantar algunos conceptos sobre un asunto que puede suponer una verdadera revolución en el diseño de los ensayos clínicos que tendría además un efecto sobre las decisiones regulatorias.

La nueva propuesta se resume en la creación de un “estimand” (estimando sería su traducción, aunque no está bien definido en los diccionarios) que sustituyera al estimador habitual de la eficacia de un tratamiento, habitualmente un “end-point principal” de una sola dimensión. El “estimand” tendría varias dimensiones tratando de recoger los hechos intercurrentes que ocurren durante la realización de un ensayo clínico. Estos hechos, que son extraordinariamente frecuentes, tienen que ver con la baja tolerabilidad al tratamiento que puede afectar a la adherencia en diferentes grados, la poca adherencia independiente de la baja tolerabilidad, la necesidad de dosis diferentes, la necesidad de tratamiento concomitante y la aparición de eventos clínicos intercurrentes sin relación con la medicación o a enfermedad de base.

La construcción de estos estimandos se antoja una tarea compleja en la que tendrá que participar un equipo multidisciplinario que debería incluir al menos clínicos, expertos en estadística y/o metodología y p or supuesto pacientes. A modo de ejemplo un estimando podría construirse a partir de cualquiera de los siguientes constructos:

La diferencia en:

1) La mejoría media en el resultado para todos los pacientes aleatorizados.
2) La mejoría en el resultado en aquellos que se adhieren al tratamiento.
3) La mejoría en el resultado si todos los pacientes fuesen adherentes.
4) Las áreas bajo la curva durante el periodo de adherencia al tratamiento.
5) La mejoría en el resultado durante la adherencia al tratamiento.
6) Todos los pacientes aleatorizados en el “end-point” planificado atribuible al tratamiento inicialmente aleatorizado.

Visto lo anterior no hace falta insistir en la potencial complejidad del asunto, pues para cualquiera de los estimandos seleccionados deberían aplicarse uno o más métodos estadísticos adecuados. Esta nueva aproximación metodológica exigirá que compañías farmacéuticas, CROs y agencias reguladoras se refuercen con profesionales que tengan un profundo conocimiento de estadística. Es de esperar que todo ello redunde en ensayos clínicos cuyos resultados prodigan con mayor seguridad los efectos de los tratamientos en la práctica clínica. 

<sup>Fuentes
1. Final Concept Paper. E9 (R1): Addendum to Statistical Principles for Clinical Trial on “Choosing Appropiate Estimands and Defining Sensitivity Analysis in Clinical Trials” dated 22 October 2014. Endorsed by the ICH Steerring Committe on 23 October 2014.
2. ICH E9 (R1) addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials. EMA/CHMP/ICH/436221/2017. 30 August 2017.</sup>