La credibilidad de los resultados obtenidos por un Ensayo Clínico depende no sólo de una adecuada metodología científica, sino también en la validez de la información analizada. Las implicaciones económicas que tienen exigen la absoluta certeza de que cada uno de los datos recogidos en el informe final se corresponda adecuada y fielmente con la realidad. En este sentido, la utilización de los nuevos métodos de captura de datos que las tecnologías de la información pone a nuestra disposición, han permitido incrementar y optimizar los diferentes procesos relacionados con el Ensayo Clínico mejorando el resultado global de la investigación.

En los años 80 las tecnologías de la información emergentes permitieron el uso generalizado de la informática para almacenar y verificar eficientemente los datos clínicos una vez recogidos mediante los ya clásicos cuadernos de recogida de datos (CRD) en los ensayos clínicos. La disponibilidad durante los años 90 de sofisticados sistemas informáticos añadió métodos de captura de datos directamente en el ordenador (Remote Data Entry Systems), incluso durante la misma visita médica, optimizando así algunas etapas en el proceso de la investigación clínica. Finalmente, los últimos avances en el desarrollo de las telecomunicaciones han facilitando la transferencia de la información entre investigador, monitor y promotor reduciendo considerablemente los periodos habitualmente largos de registro de nuevos productos.

La reducción de los tiempos de desarrollo de un Estudio Clínico mediante la utilización de sistemas remotos de entrada de datos, garantizando niveles de calidad incomparables hasta ahora, permite augurar un rápido desarrollo de esta metodología a nivel mundial y por tanto una inevitable adaptación de las normativas internacionales que ya han empezado a adecuarse a este nuevo escenario.

El e-CRD
El CDR electrónico (e-CRD) es un interfaz de entrada de datos que permite al investigador alimentar una base de datos (BD) y cumple esencialmente la misma función que el CRD en papel. El e-CRD cuenta con la ventaja adicional de eliminar el proceso típico de transcripción desde el CRD en papel a la BD informatizada. También contribuye a minimizar el error humano aplicando una serie de chequeos y ayudas que asisten al investigador en la introducción de datos.

Cuando la entrada de datos se realiza con un e-CRD, dicho sistema debe estar listo y validado en el momento de la inclusión del primer paciente. Aunque las funcionalidades del sistema pueden variar, es deseable que incluya al menos todo lo siguiente:

° La base de datos del estudio (BD)
° El e-CRD o interfaz para la entrada de datos en la BD
° Controles sobre los datos (plan de validación)
° Alarmas o solicitudes de aclaración al usuario en caso de que los datos introducidos sean incompletos, inconsistentes o de algún modo problemáticos (queries).
° Registro de modificaciones de datos (Audit Trail)
° Facilidades para la monitorización

En consecuencia, ciertas tareas que, cuando se trabaja en papel, pueden realizarse mientras se reclutan pacientes (definición de la BD y del plan de validación, creación de la BD y validación de ambas cosas), deben adelantarse y estar listas antes del inicio del estudio.

e-CRD on-line o e-CRD off-line
Sistemas on-line o Sistemas con BD única (centralizada): En un sistema on-line, la aplicación solamente se instala en un servidor. Los investigadores, monitores, promotor, etc. interactúan con la aplicación mediante un navegador estándar (Internet Explorer , Netscape ,...). Esto quiere decir que todos los usuarios, con independencia del hardware que estén usando, se conectan en remoto a un única aplicación que se ejecuta en un servidor conectado a la red. Toda la información se reúne en una BD central que se actualiza en tiempo real y está permanentemente disponible para todos los usuarios, siempre teniendo en cuenta los privilegios individuales de acceso a la información.

Sistemas off-line o Sistemas con BD múltiples (distribuidas): En un sistema off-line, cada investigador y cada monitor dispone de un hardware determinado (PDA, teléfono móvil, PC portátil,...) en el que se ha instalado una aplicación (el e-CRD). Cada investigador introduce los datos en su unidad portátil sin estar conectado a una red. Esto quiere decir que todos los usuarios tienen un hardware determinado en el que se ha instalado una aplicación y una BD independiente. Evidentemente, este sistema requiere de un proceso ulterior de acumulación y reconciliación de BD individuales en una BD central. Para ello, cada usuario debe mandar periódicamente los datos a la BD central. Habitualmente esto se realiza mediante conexión a Internet, muchas veces realizando el intercambio de datos de un modo mucho más desprotegido que el utilizado en sistemas on-line. En cualquier caso, los sistemas off-line también da como resultado final una única base de datos, pero su actualización no es trivial ni inmediata y tampoco es accesible a todos los usuarios. El único modo de hacer accesible la BD a todos los usuarios sería mandando una copia a cada uno de ellos, lo que ocasionaría un grave problema de seguridad al no poder controlar el acceso a información de uso restringido.

Control de los Ensayos Clínicos en tiempo real
Una de las mejores bazas de los ensayos clínicos on-line gestionados vía Internet, quizás la mejor, es el control en tiempo real de los mismos. La existencia de una sola BD hace que cada dato que es introducido en el e-CRD esté inmediatamente disponible, tanto para ser monitorizado como para ser procesado por las herramientas de control de progreso del estudio.
En los ensayos clínicos on-line gestionados vía Internet los directores del estudio tienen un acceso directo a la información generada en tiempo real sobre los datos de reclutamiento de pacientes por centro e investigador, el número de queries totales, las queries por investigador y por paciente, el tiempo medio de resolución de queries, etc. Estas herramientas de control incluyen también elementos de comparación entre centros e investigadores. Otra ventaja adicional y no por ello menos interesante, es la posibilidad de gestionar los pagos a los investigadores por consecución de objetivos.

Reorganización de los Procesos desde el off-line al on-line

Validación
La validación del hardware, sistemas operativos y software de comunicaciones es un aspecto muy importante en todos los estudios en que la introducción de los datos y el manejo de los mismos se realiza utilizando un sistema informático. Es de vital importancia garantizar el correcto funcionamiento de la aplicación usando todos y cada uno de los componentes de hardware y software operativo (servidor/es, PCs, PCs portátiles, PDA, redes y programas de comunicaciones, sistemas operativos,...) que van a ser empleados en el estudio.
En los sistemas off-line hace falta validarlo todo en cada una de las unidades de hardware. Si hay que corregir problemas una vez el sistema está en uso (errores de programación o enmiendas al protocolo del ensayo clínico), hay que recompilar y redistribuir la aplicación a todos los usuarios, e idealmente revalidarla en todos los casos). En los sistemas on-line, al tratarse de un único sistema, la validación del hardware es mucho más sencilla y rápida.

Envío y recolección de datos
En los estudios off-line, los investigadores entran los datos en su BD y la envían al pool central (servidor), donde todas las BD recibidas son reconciliadas con la BD central resultante. Los monitores se conectan a la BD central para descargarse nuevos datos en su unidad portátil y así poder supervisar el progreso del estudio y revisar los datos. La existencia de múltiples BD y la necesidad de reconciliarlas constantemente (en cada conexión) implica problemas técnicos y de proceso. Por ejemplo, los monitores accederán a la información con demora: sólo accederán a la información que existía en la BD del investigador cuando éste realizó el último envío de datos, pero si lo hizo diez días atrás y desde entonces ha incluido nuevos pacientes o nuevos datos, éstos no estarán aún en la BD central.

La demora puede ser variable pero en cualquier caso depende de la frecuencia con que los investigadores realicen envíos a la BD central, operación que está enteramente bajo su control. Si, como es deseable, el sistema permite al monitor solicitar aclaraciones sobre los datos revisados (queries manuales), éstas tendrán que viajar a la BD central desde la unidad portátil del monitor, y descargarse en la unidad del investigador cuando éste se conecte a la BD central. La respuesta que proporcione el investigador tendrá que viajar en sentido inverso. Todo este proceso, necesario para emitir y resolver queries, puede ser muy poco ágil debido a las demoras en la conexión a la BD central, tanto por parte del investigador como por parte del monitor.

Supresión del proceso de envío y recolección de datos
En los estudios on-line los monitores no se descargan la BD sino que acceden directamente a ella. Tan pronto como un dato es introducido (no enviado) por parte de un investigador, éste se halla inmediatamente disponible para su monitorización. No hay demora de acceso a la información. Las queries emitidas por el monitor son recibidas por el investigador cuando éste todavía tiene presente las circunstancias en que entró el dato que generó la query (aclaración) determinada. Esta situación permite una mayor agilidad en la resolución de queries y aumenta la fiabilidad de los datos. Adicionalmente, en los estudios off-line, cuando un investigador envía datos de un paciente a la BD central, si éstos deben ser sometidos a un proceso de monitorización, revisión y validación, es imprescindible que la BD del investigador quede bloqueada a partir del momento en que los envía (o avisar al monitor de los cambios realizados sobre visitas ya validadas) o, de lo contrario, se produciría una discrepancia entre la versión de los datos de un paciente en la BD central y la versión de esos mismo datos que está alojada en la unidad portátil del investigador. Esto inflexibiliza la herramienta para el investigador, puesto que no podrá hacer modificaciones de datos entrados con anterioridad para ese paciente. Por esta misma razón, la entrada de datos también es más ágil en los estudios on-line.

Proceso de datos previo al análisis estadístico
En los sistemas off-line, la realización de un "interim analysis" (análisis de resultados parciales antes del fin del estudio) requiere un esfuerzo importante de proceso de datos. Al reconciliar las distintas BD se pueden detectar inconsistencias que deben resolverse y realizar un cierre parcial de la base de datos para poder realizar dicho análisis.

En los sistemas on-line no hace falta cerrar la base de datos, solamente se procesan los datos marcados como ya validados (por los monitores), ni aparecen inconsistencias entre BD (sólo hay una). El proceso de datos previo al análisis estadístico es inexistente, pudiéndose abordar en teoría la elaboración de un "interim analysis" en cualquier momento.

Implantación de nuevos procesos
Cuando el diseño del estudio requiera una asignación dinámica de tratamientos, los sistemas on-line ofrecen la posibilidad de implementar una herramienta que adjudique un tratamiento determinado a un paciente nuevo teniendo en cuenta los tratamientos asignados a los pacientes ya incluidos en el estudio. En los sistemas off-line, la demora en la disponibilidad de estos datos impide este tipo de asignación dinámica de tratamientos.

Reducción de Costes
Acortar el tiempo de realización de un estudio es lo mejor que se puede hacer para reducir su coste. El gasto más elevado de un ensayo clínico es el coste de oportunidad en el que se incurre durante el tiempo que transcurre entre el inicio de un estudio y la explotación de los resultados. Así mismo, la etapa que más incide en la duración de un estudio es el reclutamiento de pacientes, siendo ésta una fase que en general es independiente de la utilización de un sistema on- u off-line. Aún así, en un estudio on-line el promotor tiene la oportunidad de controlar la evolución del reclutamiento de pacientes por cada centro, en tiempo real, permitiéndole detectar qué centros van más retrasados y diseñar estrategias concretas para atacar este problema.

De todos modos, donde más se puede incidir es en los plazos de ejecución posteriores a la inclusión del último paciente. Es precisamente en este terreno, donde los sistemas on-line resultan ser mucho más efectivos: La validación de los sistemas es más simple y más económica, se suprime la etapa de envío y recolección de datos, los costes de manejo de datos se reducen dramáticamente al no requerirse la conciliación de varias BD y se reducen sustancialmente los costes de monitorización en tiempo y dinero.

Por otra parte, un inconveniente obvio de los sistemas off-line es que requieren una inversión en hardware que puede ser considerable en ensayos clínicos multicéntricos. Además, desde el punto de vista del investigador, la imposición de utilizar un equipo portátil específico para cada estudio, y la responsabilidad del cuidado de dicho equipo, resultan como mínimo incómodas. Normalmente, se solicitará además que no utilice el equipo para otros propósitos distintos de los de introducir los datos del ensayo, para evitar que el software de e-CRD entre en conflicto con otros programas y se produzcan problemas o malfuncionamiento de dicho software. Por tanto, el investigador ni siquiera podrá beneficiarse (al menos teóricamente) del valor añadido de tener un determinado hardware para su uso personal.
De todos modos, los sistemas off-line resultan ser más económicos en el apartado de las comunicaciones, dado que las conexiones a Internet para transmitir datos se hacen de manera puntual, resultando en un considerable ahorro.
Es por lo tanto deseable analizar, para cada estudio en particular, cuales serán los plazos de ejecución y los costes asociados a la utilización de un sistema u otro. En general sería correcto afirmar que las ventajas de un estudio on-line respecto a un estudio off-line de características similares son:

" Tiempo de validación inferior y a menor coste
" Distribución de la aplicación y acceso inmediato
" Menor tiempo de emisión y de resolución de queries (ahorro en monitorización)
" Audit Trail en tiempo real
" Ausencia del proceso de reconciliación de bases de datos
" Menor tiempo de resolución de incidencias de tipo técnico
" Menor tiempo de implantación de cambios debidos a enmiendas en el protocolo

Seguridad y Confidencialidad
El principal inconveniente de los sistemas on-line es que se opera a través de Internet y todavía existen reticencias por parte de algunos sectores frente a la recolección y manejo de datos on-line vía Internet (algunas justificadas). De hecho, muchas de estas reticencias y las soluciones a los problemas reales que plantea la transmisión de datos por Internet están recogidas en las recomendaciones de EMEA y la FDA en materia de manejo y transferencia de registros electrónicos encriptados. Siguiendo éstas directrices se puede garantizar un nivel óptimo de seguridad y confidencialidad en la transmisión datos on-line.

Un problema común es que muchas veces la velocidad y la estabilidad de las conexiones no es la más óptima. Esto puede ser muy limitante: ningún investigador soportará un e-CRD que requiera más de unos pocos segundos para cada cambio de pantalla. Lamentablemente, el problema de la calidad de las conexiones en los centros hospitalarios o de atención primaria están fuera del control del promotor o de quien diseña y mantiene el sistema de e-CRD. Por otro lado, se trata de un problema que indudablemente desaparecerá en el futuro, a medida que se vayan modernizando las infraestructuras.

En el caso de los Ensayos Clínicos multinacionales, es imprescindible tener en cuenta el estado de la conexiones y la accesibilidad a Internet en los distintos países considerados, antes de decidir la utilización de un sistema on-line. La mejor solución a estos inconvenientes es la flexibilidad. No habría que descartar la posibilidad de usar un sistema mixto que contemplara un sistema alternativo de recogida de datos para alguno de los centros.

Herramienta de motivación
En muchos casos, el uso de las nuevas tecnologías por parte de los investigadores constituye más un freno que una motivación. La poca predisposición de los investigadores a la entrada de datos y las interferencias provocadas por las actividades diarias se traducen en un alargamiento innecesario del tiempo transcurrido entre que el paciente es visitado y la introducción de los datos, penalizando las ventajas del feedback inmediato y la validación de la base de datos.

Por esta razón, es muy importante proporcionar herramientas a los investigadores que les motiven durante la realización del estudio, que aporten un valor añadido. Lo que era un tedioso sistema de recogida de datos se transforma en una herramienta de información que proporciona datos actualizados al instante. Los sistemas on-line permiten disponer de datos y gráficos sobre la evolución global del estudio (general y por centros, por investigador, por paciente, ...) que son accesibles vía Internet a todos los participantes, siempre teniendo en cuenta las restricciones impuestas por la normativa y el protocolo del estudio. También les permite ponerse en contacto directo con el promotor o con otros investigadores, cuentan con sistemas de ayuda eficaces y fáciles de utilizar, glosarios de términos médicos, links a webs que proporcionan información suplementaria, FAQs, etc.

PDAs on-line
Las primeras incursiones en el terreno de los e-CRDs vinieron de la mano de los sistemas off-line con bases de datos distribuidas, primero mediante ordenadores portátiles y luego mediante PDAs y teléfonos móviles (WAP). Los inconvenientes principales para utilizar este tipo de hardware en estudios on-line eran una conexión lenta a internet (vía GSM) y la ausencia de un navegador estándar en el caso de PDAs y teléfonos móviles, con la dificultad añadida de ser aparatos que no contaban con un teclado que facilitara la entrada de datos (ahora existen teclados que se comercializan como accesorio). La reciente aparición de los híbridos teléfono-móvil / PDA y los avances tecnológicos recientes y futuros en el terreno de las telecomunicaciones (GPRS y UMTS) hacen posibles la utilización de este tipo de hardware en sistemas on-line, que por otra parte es muy interesante por su portabilidad, manejabilidad e independencia de los sistemas de comunicaciones de los centros de salud. Otro aliciente a la implantación de este sistema es que la tecnología GPRS ya forma parte de la oferta de todas las operadoras de telefonía móvil y aunque el coste actual de la transmisión de datos (alrededor de 1 € / Mb) sea todavía demasiado elevado para la mayoría de los estudios, cabe esperar la aparición de tarifas planas que garantizarán una óptima comunicación a un precio razonable.

El futuro de los estudios On-line
En la mayoría de los Ensayos Clínicos todavía se utiliza el clásico CRD en papel para la recolección de datos, pero cada día se hacen más evidentes las ventajas de utilizar un e-CRD para la realización de los mismos. La utilización de e-CRDs on-line plantea ventajas evidentes respecto a los e-CRDs off-line: Mayor calidad de los datos, reducción de los plazos de ejecución, menores costes de mantenimiento, mayor eficacia en el proceso de datos y reducción de los costes de monitorización. De hecho, el único inconveniente es que la calidad de las conexiones en los centros hospitalarios no es homogénea. De todos modos, se trata de un problema circunstancial que indudablemente desaparecerá en el futuro. Dadas estas condiciones, es predecible que los estudios on-line vayan a imponerse en un futuro muy próximo, independientemente del hardware utilizado.