Diferencias esenciales entre Estudios Observacionales y Ensayos Clínicos.
La diferencia fundamental radica en el objetivo del proyecto; en los estudios observacionales queremos conocer ciertas características relacionadas con la utilización del fármaco y su efectividad, dentro por tanto de la práctica clínica habitual y según las condiciones de su ficha técnica. La inclusión del sujeto en el estudio no está condicionada a la prescripción del fármaco. Los ensayos clínicos, tratan de conocer la eficacia del fármaco, bajo unas condiciones especiales de uso, en un entorno experimental y con un seguimiento del paciente muy intervencionista, con la realización de pruebas diagnósticas fuera de la norma. La inclusión del sujeto en el ensayo sí está condicionada a la necesidad de administración del medicamento.

Fundamentalmente, los Ensayos Clínicos se llevan a cabo con el objeto de suministrar datos para el registro del fármaco.

En resumen, las diferencias más relevantes son:

Ensayo Clínico:
>Población reducida, entre 100-1.000 pacientes
>Tratamiento a determinar o confirmar su eficacia y/o seguridad (no comercializado)
>Condiciones específicas del protocolo de investigación
>Duración: corta
>Cuadros clínicos: bien definidos
>Número de fármacos: uno o limitado
>Dosis: generalmente constante
>Patrón de uso: contínuo
>Seguimiento: identificación cuidadosa de acontecimientos

Albert Cobos. Technical Director de RDES.

Estudio Observacional:
>Población amplia, entre 1.000 a 100.000 pacientes
>Tratamiento comercializado
>Condiciones habituales de uso
>Duración: larga
>Cuadros clínicos: mal definidos
>Número de fármacos: indeterminado
>Dosis: a menudo: variable
>Patrón de usos: intermitente
>Seguimiento: menor cuidado

En el estudio observacional el tratamiento a los pacientes se realiza en las condiciones habituales de uso sin que un protocolo de investigación determine la asignación al tratamiento. Recoge estudios dentro de la práctica habitual.

Silvia Zaragoza. Directora de Proyectos de Psyncro.

Los Ensayos Clínicos son experimentos científicos en humanos, en los que el investigador asigna los tratamientos con el propósito de investigar sus efectos, y la asignación se realiza generalmente al azar. Este tipo de investigación puede llevarse a cabo con medicamentos en desarrollo o con medicamentos comercializados.

¿Están desprestigiados los estudios observacionales en España?
Durante años, la calidad y control de la información de los estudios observacionales eran altamente variables.

La falta de verificación sistemática y consistente en los datos recogidos en las fuentes de información original, así como la ausencia de implicación de los Comités Éticos como la falta de Consentimiento Informado de los sujetos les restaba prestigio y credibilidad

Los cierto es que no se debería hablar de un desprestigio de forma generalizada, ya que si hablamos de unos estudios debidamente diseñados y puestos en marcha, los estudios observacionales no están desprestigiados.

Teresa Bricio y Lewis Cameron. Head National Unit y General Manager, respectivamente, de Chiltern International.

También es cierto, sin embargo, que se ha abusado de los estudios observacionales, que muchas veces se realizan con fines meramente promocionales, sacrificando u olvidando completamente los aspectos científicos.

Los estudio observacionales, además de informarnos sobre la efectividad real de los fármacos en condiciones de uso normales, nos proporcionan conocimientos sobre qué ocurre cuando estas condiciones de uso se ven alteradas por factores externos como el incumplimiento terapéutico, la polimedicación, o factores relacionados con estilo de vida del paciente.

Por tanto, son fundamentales para tener un conocimiento completo del fármaco, y finalizar así todo el ciclo de su investigación y desarrollo. En España, las malas prácticas de algunos en la justificación y metodología de estos estudios, donde a veces no quedaba claro o era demasiado claro que el objetivo era la prescripción, no la investigación en la práctica clínica habitual, han provocado un rechazo en los profesionales que sí que creen y trabajan en la investigación, y que entienden y creen en el objetivo científico de estos estudios.

Quizá, por no identificarse con este grupo que realizan malas prácticas, no han querido involucrarse en este tipo de proyectos y se han ido desprestigiando, poniéndoles la etiqueta de estudios no científicos.

Problemática actual con la ejecución de estudios observacionales.
El mayor problema que existe actualmente con este tipo de estudios es la legislación aplicable a los mismos, fundamentalmente a causa del retraso que causa en su puesta en marcha.

A principios del 2003 hubo cierta desorientación puesto que las comunidades autónomas empezaron a pronunciarse con gran variabilidad y hubo cierto desconcierto en todos los niveles, desde los médicos de identidades independientes, CEICs, industria farmacéutica, etc, lo que indujo a que la implementación de los nuevos procesos en ocasiones presentaran demoras.

El abuso de los estudios observacionales utilizados como herramienta de promoción, ha conducido a un endurecimiento de la normativa. La circular 15/2002 restringe de manera importante el tipo de estudios. Sin embargo, este endurecimiento se ha acompañado de complicaciones burocráticas -derivadas de la autonomía legislativa otorgada a las CCAA y la intervención de varios CEIC- que dificulta la realización de este tipo de estudios. Esta nueva normativa sitúa a los estudios observaciones en un escalafón de mayor calidad y consistencia de los datos obtenidos. A pesar que a corto plazo implique un aumento de costes por el tiempo y recursos que se precisan, a medio plazo induce a una información de mayor calidad para el producto y el sistema sanitario.

Plácido Grino. General Manager de trialNet.

La dificultad no radica en el cumplimiento de la circular, ni en la necesidad de aprobación del protocolo por parte de las CCAA si éstas tuvieran criterios unificados y fueran consecuentes en el tiempo. La dificultad está en que no sólo hay que presentar un protocolo con un objetivo y diseño que justifique su realización, sino que también hay que demostrar claramente que no se induce a la prescripción, algo no tan fácil de demostrar cuando siempre se puede interpretar de manera subjetiva que la prescripción está inducida. Este hecho provoca el aumento de las no autorizaciones de su realización. Por otra parte, la falta de criterios unificados y estandarizados por parte de las CCAA hace que no todos tengan los mismos requisitos para la aprobación, con lo que el mismo proyecto puede ser aprobado en una comunidad y no en otra; esto hace que la muestra de diferentes regiones de pacientes que se quiere obtener en estos estudios, sea limitada. La condición en algunos casos, de que la medicación sea facilitada por el promotor provoca el rechazo en los promotores. Rechazo debido al sesgo que se produce en los pacientes y en el investigador cuando la toma de la medicación y el uso de la misma no está bajo condiciones de uso normales, algo tan importante para conocer realmente la efectividad del fármaco de estudio.

Munther Alami. Director General de Biomedical Systems.

Consejos y recomendaciones para la realización de un ensayo clínico.
"Zapatero a tus zapatos". Nos podemos "cargar" un producto por no ver los graves riesgos que ello comporta. No se puede ser experto en todo.

Lo primero es que hay que estar dispuesto a asumir los requerimientos estipulados por ley respecto a los mismos, y en especial, en lo que respecta a tiempos y costes.

En resumen, los principales consejos se podrían resumir en cinco puntos capitales:

1. El primero y fundamental es que no hay que confundir promoción con ciencia. La buena ciencia es posiblemente la mejor promoción a medio o largo plazo, pero para conseguirla, hay que renunciar a objetivos promocionales a corto plazo.

Almudena Lage. Directora de Investigación de SoftMed.

2. Precisamos ante todo un buen asesor científico para que nos guíe en la redacción del protocolo, nos ayude a establecer los objetivos e informe de los posibles inconvenientes o ventajas de cada consideración, tanto desde la viabilidad clínica, como desde el punto de vista normativo y administrativo.

3. Hay que disponer de los fondos económicos suficientes para ejecutar dicho proyecto, por lo que es aconsejable asesorarnos interna o externamente de todos los costes directos e indirectos por quien disponga de experiencia demostrada.

4. Durante el desarrollo del ensayo es recomendable que un colaborador nos ayude en la gestión día a día del ensayo y nos facilite semanal o mensualmente los informes de seguimiento.

5. Otro punto importante es seleccionar una CRO que esté especializada en el área terapéutica en que se vaya a investigar.

José Luis Alloza. Director General de Alcalá Project.

Captación y colaboración con los centros. Problemas más comunes.
La captación de centros para su colaboración en los estudios clínicos es extraordinariamente vital e importante para el buen éxito del desarrollo del estudio en cuanto a calidad de los datos y cumplimiento para la ejecución del estudio dentro del presupuesto y tiempos previstos.

Los problemas más comunes son:
>No inclusión del número de pacientes dentro del período previsto.
>Falta de colaboración por parte de los centros en realizar las tareas dentro de los plazos.

Algunas de las causas de dichos problemas son:
>No haber revisado con detenimiento los criterios de inclusión y exclusión de pacientes, por parte del centro.
>No haber previsto dificultades logísticas internas del centro.
>Cambios en la programación de otros estudios que el investigador realiza en paralelo con criterios parecidos.
>Falta de tiempo.
>Falta de recursos humanos de apoyo tales como co-investigadores, enfermeras, coordinador de estudio.
>Falta de motivación.
>Presión de la competencia con otros estudios, económica o científicamente más interesantes para el investigador.
>Falta de habilidades del monitor de ensayos clínicos en motivar al equipo investigador.

Hay que tener en cuenta que los investigadores, a veces, son demasiado optimistas acerca del número de pacientes que se requiere reclutar.

Felisa Martín (izq.) y Patricia Payá. Gerente de Investigación Clínica y Directora de Operaciones Clínicas, respectivamente, de Quintiles

Actualmente, los ensayos clínicos se han complicado de tal forma que generalmente debe haber una buena planificación en cuanto a los colaboradores que es preciso que participen con el investigador principal. Este punto no siempre se tiene en cuenta y la carga adicional que supone un ensayo clínico acaba desbordando al investigador, o contribuyendo negativamente a la buena marcha del estudio en el centro. La carga asistencial puede impedir su participación, ya que, aunque no tiene que modificar su práctica clínica, sí deben de realizar un pequeño esfuerzo en la recogida de datos y en el seguimiento de los mismos. Si son centros que van a ser monitorizados, también necesitan tiempo para esta monitorización.

Los errores o "queries" de los estudios. Consejos para evitarlos.
Los queries son las discrepancias entre los datos recogidos y que entran en base de datos respecto a los datos reales de las historias clínicas. También pueden surgir por no seguir los requerimientos para completar correctamente los cuadernos de recogida de datos (CRFs).

Habitualmente, las queries deben ser respondidas consultando la historia clínica del paciente y deben ser cumplimentadas y firmadas por el investigador.

Lo que está claro es que los queries reflejan un desconocimiento del protocolo y una falta de calidad en la recogida de datos. Muchos 'queries' no se pueden resolver porque los datos no se generaron en el momento adecuado, o se generaron mal, o se documentaron de forma deficiente. El monitor de estudio se enfrenta con frecuencia a errores consumados e irreversibles y lo más que puede conseguir es documentar la deficiencia.

Se evitarían, en part,e simplificando los CRFs así como con una monitorización presencial de cada centro al cumplimentarse el primer CRF.

Unos consejos para evitar dichos errores serían:
>Formación a la red monitores.
>Formación a los investigadores.
>Unificación de criterios para todo el estudio antes del inicio de los centros.
>Redacción del manual del monitor específico para el estudio.
>Modelo pre-cumplimentado de Cuaderno de Recogida de Datos a título de ejemplo práctico.
>Implementación de nuevas tecnologías de captura remota de datos que permitan detectar los errores o inconsistencias más comunes al instante.
>Entrada de los datos en la base de datos durante el estudio, que ayude a detectar errores comunes y establecer medidas de prevención antes de finalizar el estudio.
>Buen diseño del Cuaderno de Recogida de Datos.

Hoy en día, gracias a la tecnología, los investigadores pueden disponer de sistemas electrónicos de entrada de datos, que reducen estos motivos de queries en el estudio, y por tanto, disminuir el tiempo empleado por el investigador para solucionarlas.

Los ensayos clínicos como herramienta de Marketing
No cabe duda de que los ensayos clínicos pueden contribuir a dar una imagen corporativa del laboratorio de calidad, de interés en invertir en investigación para estudiar nuevas posibilidades del producto que la empresa comercializa o para estudiar con mayor profundidad los efectos ya conocidos, en poblaciones específicas.

Todos los ensayos clínicos, más allá de la evaluación científica de eficacia y seguridad, pueden ser y lo son en la mayoría de los casos, una herramienta indiscutible de ayuda y apoyo a Marketing desde su planificación, ejecución, presentación de resultados y posterior seguimiento. Lo importante es establecer los medios adecuados de comunicación e información interna, así como tener bien definidas las responsabilidades y funciones de cada miembro participante en el proceso. Siempre hay que tener presente que "el investigador de hoy es el cliente de mañana", por lo que es importante cuidar con especial esmero de la relación promotor-monitor-investigador.

Rosario Altuna y Cedric Burg. Director Médico y Director de Operaciones Clínicas, respectivamente, de Phidea.

Un ensayo clínico bien diseñado y ejecutado dará lugar a publicaciones científicas de alto nivel. Probablemente, ésta sea la mejor herramienta de marketing a largo plazo. Contrariamente, un ensayo clínico con problemas en el diseño, en la ejecución o en el análisis, a veces motivados por razones oscuras, suele ser la mejor forma de generar susceptibilidades y anticuerpos antiproducto en el colectivo médico.

Actualmente, se ponen en marcha otro tipo de estudios donde, al no recoger datos de medicación, o recogerlos de forma retrospectiva, no están sujetos a la Circular. Tenemos que aprender del pasado, y no volver a caer en la tentación de buscar objetivos de marketing, y aunque no existe norma con rango de ley que los regule, buscar unos objetivos y una justificación con rigor científico, con el fin de cumplir y garantizar los principios éticos básicos contenidos en la Declaración de Helsinki.

Nuevo Real Decreto sobre Ensayos clínicos.
Sin lugar a dudas el aspecto más relevante del nuevo Real Decreto es la creación del Centro Coordinador de los Comités Éticos de Investigación Clínica y el dictamen único para la puesta en marcha de ensayos clínicos multicéntricos.

Esto facilitará mucho el trabajo de la puesta en marcha a las CRO's puesto que será el promotor quien seleccionará un CEIC de referencia al que se le presentará toda la documentación del ensayo, agilizando de esta manera todo el proceso, en tiempos y burocracia.

Otro aspecto importante es la financiación completa de la medicación objeto del estudio, lo que es probable que provoque una disminución de ensayos clínicos promovidos por asociaciones y fundaciones sin ánimo de lucro que no pueden costear la medicación

Lo bueno:
>La promesa de agilización burocrática secundaria al dictamen único y la acotación temporal (aprobación automática por silencio administrativo: 45 días).
>Los Comités Éticos dispondrán de más y mejores recursos materiales y humanos para una mayor profesionalidad de sus funciones.
>Mayor protección de los sujetos y en particular de poblaciones especiales como menores o adultos incapacitados.
>Existencia de un dictamen único y plazo bien definidos.
>Mayor integración e interrelación con otros países de la Unión Europea.

Lo malo:
>La definición de Ensayo Clínico (que adolece de circularidad viciosa), y la timidez en relación con el dictamen único: no se llega al CEIC único, sino que aparece la figura del centro coordinador, y queda claro el papel de los restantes comités.

En resumen, este Real Decreto pretende mejorar, facilitar y potenciar la investigación clínica en España con una mayor protección y seguridad de los sujetos objeto de los estudios.

El "boom" en el número de cro's que han aparecido en España
La explosión en la externalización de servicios en todos los sectores económicos es una tendencia en aumento a escala global. Empresas privadas y entidades públicas externalizan en parte o en su totalidad departamentos como limpieza y mantenimiento, seguridad, catering e incluso de red de ventas.

Las cro´s no iban a ser una excepción. La industria farmacéutica y biotecnológica, consciente de las ventajas de la externalización de servicios de investigación y desarrollo, también se ha sumado a dicha estrategia.

Margarita Izquierdo. Assistant General Manager del Grupo SGS Tecnos. División Cibest.

En España, además, el volumen de inversión en Investigación Clínica ha aumentado considerablemente en los últimos años, lo cual ha propiciado la creación y crecimientos de numerosas CROs.

Hasta la pasada década, la densidad de las CROs era muy baja en España en comparación a otros países. También el hecho de que España cada vez ha sido considerado como un país adecuado para investigar y con unas buenas posibilidades de mercado, ha hecho que los departamentos médicos de las sedes españolas de laboratorios internacionales, vieran limitada su capacidad para gestionar una gran cantidad de estudios, por lo que la subcontratación de servicios a empresas externas les posibilita hacer frente a picos de trabajo sin aumentar de forma significativa su plantilla. Este factor ha sido decisivo en el incremento de firmas dedicadas a la investigación clínica para terceros.

Mateo Guiscafré. General Manager de Inveresk.

El peligro viene del Este
Países como Hungría o Polonia, por ejemplo, ponen menos trabas burocráticas que en España para la realización de estudios clínicos, y tienen investigadores bien formados en el uso de las buenas prácticas clínicas y sus CROs son muy competitivas en precio. Existe un peligro evidente de un desplazamiento del mercado de la investigación clínica hacia esos países, y la consiguiente disminución en nuestro ámbito.

Nota:
PMFARMA quiere agradecer la colaboración de las siguientes personas en la confección de este artículo: Munther Alami, José Luis Alloza, Rosario Altuna, Belén Aragón, Xavier Badía, Montserrat Barceló, Teresa Bricio, Cedric Burg, Lewis Cameron, Albert Cobos, Victoria Frauca, José Javier García, Anna Gibernau, Plácido Grino, Mateo Guiscafré, Margarita Izquierdo, Anna Jurczynska, Almudena Lage, Salvador López, Felisa Martín, Patricia Payá, Oscar Salamanca, Susana Traseira y Silvia Zaragoza.