En la década de los 90, la codificación de los acontecimientos adversos, las historias médicas o la medicación concomitante era una actividad que se debía hacer, pero que cada compañía resolvía de forma diferente. Grandes multinacionales farmacéuticas tenían internamente sus propios diccionarios para codificar estos términos. Otras utilizaban distintos tipos de diccionarios estándar, como ICD-9, ICD-9CM, WHO-ART, o COSTART de la FDA¹. Pero la actualización de éstos era tan infrecuente que las compañías se veían obligadas a crear sus propias versiones, perdiendo así el carácter de estándar con el que fueron concebidos inicialmente. Y no es hasta finales de los 90 que se impone el uso de MedDRA como diccionario estándar para promotores y agencias reguladoras, consiguiendo que la codificación se realice con el mismo diccionario en las tres regiones ICH².

Otro ejemplo lo tenemos en el diseño de las bases de datos clínicas. El diseño y estructura de las bases de datos de ensayos clínicos sigue siendo hoy en día un ejercicio, en muchos casos, focalizado en el ensayo clínico concreto, en el software utilizado o en la herencia de estudios previos. Sin embargo, aunque aún no exista la obligatoriedad, cada vez está más extendido el uso de los estándares CDISC³. CDISC nació en 1997, pero no es hasta el año 2000 cuando se empiezan a crear los estándares. Y ahora, en pleno 2014, aún no se encuentra totalmente implementado. En septiembre de 2013, la FDA anunció su intención de requerir estándares CDISC en breve; noticia que viene dándose desde julio de 2004, y no será hasta que tengamos fecha límite que el estándar CDISC se vea implementado por doquier.

Y otro ejemplo lo tenemos con el objeto del presente artículo, el Trial Master File (TMF) de un ensayo clínico. El TMF es el conjunto de documentos de un ensayo clínico que permiten la evaluación de su desarrollo y de los datos que generan. Dichos documentos permiten demostrar el correcto seguimiento de las ICH E6 GCP⁴ por parte de investigadores, promotor, monitores y demás personal involucrado. El TMF lo forman los documentos esenciales (ver sección 8 de las ICH E6) y toda aquella documentación necesaria para demostrar el cumplimiento regulatorio. Históricamente, y aún en la actualidad, no existe un estándar de estructura de TMF. Aunque sí suele haber un índice común en cada compañía, definido a través del correspondiente procedimiento normalizado de trabajo, la variabilidad entre compañías es enorme. Esta disparidad es especialmente dolorosa para las CROs que, en muchos casos, están obligadas a seguir los modelos dictados por cada promotor.

En 2009, se creó un equipo de trabajo en el seno de Document and Records Management Community de la DIA⁵, con el objetivo de definir la organización y contenido de los TMF usando una nomenclatura estándar: el TMF Reference Model⁶. El TMF Reference Model es una referencia para la industria, aunque no puede considerarse un estándar ni es obligatorio su uso. Pero lo destacable del modelo es su aplicabilidad en todos los tipos de TMF, ya sean en papel o electrónicos (eTMF), sin necesidad para los últimos de disponer de una tecnología o aplicación específica, aunque para estos últimos se detectan algunas barreras que dificultan su implementación, como son, entre otras, la longitud o duplicidades en los nombres.

Dos encuestas realizadas por un grupo del equipo del TMF Reference Model, una en 2010 y otra en 2012, han puesto de manifiesto que, a partir de 2012 se detecta un incremento sustancial en el uso de eTMF por parte de promotores y CROs. En septiembre de 2013, se inició un proyecto de estandarización del TMF con la organización OASIS⁷, focalizada en este tipo de proyectos para diversos sectores. Con anterioridad, en febrero de 2013, la EMA⁸ creó una guía⁹ con el objetivo de ser un referente en recomendaciones para un eTMF y condiciones que permitan asegurar la equivalencia entre TMF y eTMF. A pesar de que en la mayoría de casos no podamos hablar de verdaderos archivos electrónicos, sino de repositorios electrónicos de documentación original en papel, sí es importante destacar el trasfondo de búsqueda de estándares que las distintas iniciativas comparten.

Un eTMF puede contener documentos digitales en su formato original, incluso firmados electrónicamente, o registros que han sido digitalizados desde su formato original, como el escaneado de documentos en papel con firmas manuscritas. De ahí la importancia de que los eTMF consideren, no sólo los datos, sino también los metadatos de los documentos. Actualmente la FDA no ha establecido requerimientos concretos para los eTMF, aunque se debe tener en cuenta que si los documentos esenciales de un ensayo clínico se almacenan en soporte electrónico, entonces el sistema de eTMF utilizado debe estar validado y cumplir con la FDA 21 CFR Part 11.

La introducción en el uso de eTMF en ensayos clínicos obliga a considerar, planificar y llevar a cabo actividades adicionales en la creación y mantenimiento de los TMF, entre las que destacan:

* Crear un TMF Plan.
* Definir la estructura del TMF, nomenclatura a utilizar e identificar los documentos cuyo formato original sea electrónico.
* Verificar los escáneres a utilizar y la calidad de las imágenes generadas.
* Asegurar que el sistema dispone de una herramienta de búsqueda de documentos ágil y certera.
* Asegurar la trazabilidad de un documento con el objetivo de conocer su exacta localización de documentos originales en papel.
* Realizar formación en el uso del sistema eTMF.
* Definir los perfiles de usuarios, incluyendo el perfil destinado a inspectores y auditores.
* Realizar copias de seguridad, que no se realizan en los TMF en papel.
* Introducir controles de calidad y audit trail.
* Validar el sistema, si éste incluye documentos esenciales según las GCP.
* Mantenimiento del sistema mientras el ensayo clínico está desarrollándose.
* Infraestructura o software necesario para acceder al eTMF, en el momento del ensayo y en el futuro.

En los últimos meses, las empresas de consultoría hemos visto incrementada nuestra actividad en el asesoramiento a promotores y CROs con el objetivo de verificar el cumplimiento de los nuevos siste mas de eTMF que están surgiendo en el mercado, o bien, en la opción de desarrollos a medida adoptada por algunos. La revisión detallada y exhaustiva de algunos de estos sistemas ha puesto de manifiesto las dificultades o problemas con los que se enfrentan todos los evaluados, entre los que destacan:

* Formato para almacenar los correos electrónicos. No siempre es posible hacerlo en pst, tal y como recomienda la guía de la EMA.
* Dificultad para la detección de duplicados no deseados. Hay que tener en cuenta que sí pueden darse duplicados, pero éstos deben quedar reducidos a lo aceptado previamente en el TMF Plan.
* Dificultad para versionar correctamente los documentos escaneados.
* Pobre calidad de las imágenes obtenidas de documentos escaneados, o gran variabilidad de ésta dependiendo de la localización en la que fueron digitalizados. En algunos casos incluso llega a ser imprescindible requerir el documento original en papel para su lectura. 
* Inexistencia de pruebas iniciales o proyecto piloto para verificar el correcto funcionamiento para un ensayo clínico concreto, independientemente de la validación del sistema.
* No disponer de metadatos.
* Sistema no validado.

Aunque también ha permitido constatar sus ventajas:

* Permitir consulta de los documentos del TMF desde cualquier localización.
* Eliminar el control de accesos a los distintos repositorios y/o archivos mediante una única gestión de los usuarios.
* Eliminar mensajería y envíos. Sólo al final del estudio suele centralizarse toda la documentación original en papel.

Si aceptamos la definición de estándar como “something considered by an authority or by general consent as a basis of comparison; an approved model”, éste debe ser:

* Flexible.
* Sencillo.
* Único.
* Aplicable de forma global.
* Con posibilidad de interrelacionarlo con otros estándares.
* Escalable.

Se tendrá que verificar que el modelo adoptado pueda llegar a convertirse en un estándar; esto es que sea compliant con la regulación aplicable, que permita la comunicación entre todos los involucrados, que sea compatible con otros sistemas y que refleje y considere la situación actual.

Si empezar a considerar TMFs electrónicos, aunque los casos reales muestran que no se tratan de verdaderos TMF electrónicos sino de repositorios de documentos digitalizados en su mayoría, está sirviendo para estandarizar su estructura, creo que es una buena noticia para promotores y CROs. La mencionada guía de la EMA ya contempla la posibilidad de llegar a destruir la documentación en papel bajo ciertas condiciones. Si esto es así, y teniendo en cuenta que cada vez será mayor el número  de documentos electrónicos, el futuro serán los verdaderos eTMFs.

En el artículo no se ha hecho mención a los archivos del investigador electrónicos, caso en el que nos encontramos con dificultades adicionales que hacen pensar que su implementación va a ser más lenta.

1. Food and Drug Administration.
2. Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH por sus siglas en inglés).
3. Clinical Data Interchange Standards Consortium.
4. Good Clinical Practices.
5. Drug Information Association
6. www.diahome.org/en-GB/News-and-Publications/Publications-and-Research/EDM-Corner.aspx / September 17, 2013, TMF Reference Model - The Case for Standards. By Maryanne Quinn,Karen Redding,Fran Ross.
7. www.oasis-open.org
8. European Medicines Agency
9. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/02/WC500138893.pdf