Introducción
Desde nuestra posición de empresa de servicios, la sensación que se percibe es que el mundo de la investigación clínica está cambiando. Sin pretender ser un referente cuantitativo del sector, nuestra evolución de la actividad muestra un fuerte crecimiento, tanto en número de proyectos, como en volumen total de recursos dedicados a los mismos y en la dedicación media necesaria para cada uno de ellos.

Las actividades en este sector se pueden clasificar fundamentalmente en tres áreas:
• Auditorías
• Implantación y mejoras de sistemas de gestión de la calidad
• Actividades de control de calidad

Veamos con algún detalle estas áreas de actividad:

Auditorías
La mayor parte de la actividad está relacionada con el control de las CRO por parte de los promotores y a ello han contribuido varios fenómenos:
• Aumento de la externalización de las actividades desde los promotores a las CRO, lo que se traduce en un aumento de las necesidades de evaluación de las mismas, tanto para su selección como para el seguimiento de su actividad.
• Aparición de nuevos promotores de pequeño tamaño, fundamentalmente en el área biotecnológica, sin estructura interna suficiente para gestionar su investigación clínica.
• Aumento de las inspecciones oficiales (nacionales y de agencias extranjeras), algunas de ellas vinculadas directamente con el registro de productos, que se ha traducido en una necesidad de asegurar su éxito.

Implantación y mejoras de sistemas de gestión de la calidad
Aquí también nos encontramos en un escenario multiple:
• Como consecuencia del aumento de la presión por los promotores, las CRO buscan ayuda externa para mejorar sus sistemas de gestión de la calidad y nos encontramos con situaciones en que auditados acaban siendo clientes.
• Las nuevas empresas del sector necesitan asesoramiento para el diseño e implantación de un sistema de gestión de la calidad que se adapte a sus necesidades.

Actividades de control de calidad
Esta es sin duda el área de actividad más interesante y novedosa y es la que vamos a tratar con más detalle en este trabajo.
Los requisitos legales y reglamentarios que regulan la investigación clínica suponen tener que tener disponible un gran volumen de información y documentación, con el único fin de ser transparentes ante las autoridades. Esta información y documentación contiene un número importante de datos que analizados nos van a dar una información valiosísima sobre el funcionamiento de nuestro sistema, su eficacia y eficiencia, y cuya explotación no es exigible; pero que sí que es muy útil para mejorar el sistema. En momentos en que los costes de la investigación clínica crecen en un entorno de crisis económica, la mejora de procesos es una herramienta esencial que ya está siendo utilizada con resultados más que satisfactorios.

En nuestra experiencia hay dos líneas de actuación de probada eficacia:
• El análisis de procesos y es establecimiento de indicadores cuantitativos de la efectividad y eficacia de los mismos.
• La explotación de la información derivada de las visitas de monitorización.

El entorno regulado
1.1. La Gestión de la Calidad en la Buena Práctica Clínica
La Buena Práctica Clínica (1) se define a sí misma como un estándar internacional de calidad ética y científica para el diseño, realización, registro y comunicación de los ensayos que involucran la participación de sujetos humanos, con el fin de facilitar la aceptación mutua de los resultados de los mismos por las diferentes autoridades.

Para conseguir estos objetivos, deben implantarse sistemas de trabajo y gestión basados en procedimientos que aseguren la calidad de cada aspecto del ensayo. Estos sistemas deben contemplar los aspectos de control y aseguramiento de la calidad, descritos en procedimientos escritos y formalmente aprobados.

Aunque se contraten los servicios de una CRO, el promotor mantiene la responsabilidad y de ahí el interés creciente en establecer mecanismos de control de la actividad de las mismas.

Los Principios de Buena Práctica consideran tres grupos de actividades relacionadas con el control y el aseguramiento de la calidad:
• La monitorización
• Los controles de calidad
• Las auditorías

Las actividades de monitorización y las auditorías están bien descritas y con requisitos específicos, sin embargo de otros controles de calidad (la monitorización es de hecho un proceso de control de calidad) sólo se dice que deben existir en todas las actividades de manejo de datos.

1.2. Interpretaciones de los requisitos
En el año 2008, con la publicación de los anexos del capítulo IV del volumen 10 de  Eudralex (2) (consistentes en una colección de guías para la realización de diversos tipos de inspecciones: investigadores, laboratorios clínicos, sistemas informatizados, promotores, CROs, unidades de fase I y archivos), es cuando se puede encontrar como se plasman los requisitos de los Principios de Buena Práctica Clínica en una inspección.

Sin embargo, el salto cualitativo más importante se está produciendo en la actualidad y es consecuencia de la revolución que está viviendo el mundo de la producción farmacéutica.

En enero de 2006, se adoptó la guía ICH Q9 (3) que incorpora de una manera formalizada la gestión de los riesgos para la calidad y en junio de 2008, la guía ICH Q8 (4), que define un sistema de calidad integrado.

Estas tendencias han ido permeando en el sector y trasladándose a otras áreas más allá de la producción y han acabado llegando al mundo de la investigación clínica. Recientemente se han publicado un par de documentos, ambos en fase de borradores para consulta, uno de la FDA (5) (figura 1) y de la EMA (6) (figura 2) sobre aplicación del análisis de riesgos en los ensayos clínicos.

Figura 1.

Figura 2.

Herramientas
1.3. Mapas de procesos
La obtención de los mapas de proceso (process mapping) de una organización supone un conjunto de actividades para definir exactamente como actúa la organización en cada una de sus actividades, quienes son responsables de las mismas, cómo un proceso debe ser completado y cómo se determina la conformidad o disconformidad con el resultado. Una vez hecho esto, no puede haber incertidumbre en cuanto a los requisitos de todos los procesos internos de la actividad.

El primer paso para controlar la actividad de una organización es conocer y entender sus procesos y asó poder medir la efectividad y eficiencia de los mismos.

Los mapas de procesos permiten detectar cuellos de botella, puntos críticos y analizar de manera sistemática y ordenada los problemas de la organización.

Estas herramientas, ampliamente utilizadas en otros sectores, son cada vez más aplicadas al análisis de los procesos de investigación clínica y sirven de soporte para las actividades de análisis de riesgos, como las descritas en el reciente documento de la EMA antes mencionado (6).

Los mapas de procesos son también una gran herramienta para la mejora de los PNTs y para la formación del personal.

1.4. Indicadores cuantitativos de calidad: Métricas
Las organizaciones son tan eficaces y eficientes como lo son sus procesos. Hay que tomar conciencia de esto y plantear cómo mejorar los procesos y evitar algunos males habituales como:
• Bajo rendimiento de los procesos
• Barreras departamentales
• Subprocesos inútiles debido a la falta de visión global del proceso
• Excesivas inspecciones
• Repetición de procesos, etc.

Una vez identificados y jerarquizados los procesos y detectados los puntos críticos, existen herramientas (que provienen de la ingeniería informática) para medir cuantitativamente los procesos con la finalidad de:
• Estimar su calidad.
• Evaluar la productividad de la gente que los desarrolla.
• Ayudar a detectar necesidades de formación

Los resultados de tales mediciones nos vienen dadas por la aplicación de “métricas”, que son formas de medir asociadas a una escala de medida de uno o varios atributos de un proceso; entendiendo como “atributo” cualquier propiedad mensurable que compartan todas las entidades (procesos, documentos o registros) que se van a medir.

Los criterios para la selección de procesos se basarán en:
• Análisis de los riesgos asociados a cada proceso referidos a:
 Riesgos para los sujetos
 Riesgos para el cumplimiento de BPC
 Riesgos de negocio
• Informes de monitorización.
• Informes de auditoría.

Las primeras mediciones sirven para establecer el punto de partida de nuestra organización, para viendo su evolución, evaluar los beneficios en términos de productividad y de calidad, derivados del uso de nuevos métodos y herramientas y de la efectividad de las acciones de mejora.

1.5. La monitorización
La monitorización es una actividad de control de calidad rutinaria y reglamentada en los ensayos clínicos que tiene como objetivos:
• Colaborar con el investigador para asegurar el cumplimiento de BPC.
• Garantizar la calidad de los datos.
• Proporcionar información al promotor sobre el desarrollo del ensayo clínico y servir de comunicación con los investigadores.

Lo que a veces no se explicita es que la monitorización es además una herramienta de control de calidad, como por ejemplo señala el ya mencionado documento de la EMA (6) cuando presenta como un ejemplo de identificación de riesgos que “the quality control steps associated with monitoring activities are poorly described”.

La vinculación del proceso de monitorización con el control de calidad deben quedar suficientemente explicitado en los PNTs correspondientes y formar parte de la esencia de los planes de monitorización.

Existen dos aspectos importantes a considerar:
1. La comunicación de los resultados de la monitorización y los mecanismos de escalado de esa información en la organización, asegurando que en función del resultado llegue hasta los niveles de decisión adecuados a cada caso.
2. La gestión de los incumplimientos, que deben gestionarse de manera similar a las desviaciones en una auditoría (acciones inmediatas/análisis de la causa raíz/definición de acciones correctivas sobre la causa raíz, responsables de aplicación y plazos/evaluación de la eficacia), para lo que, en función de su gravedad y complejidad, la participación de Garantía de Calidad puede resultar provechosa.

Conclusiones
El desarrollo clínico supone una parte muy importante de la inversión para el desarrollo de un producto y las condiciones económicas cambiantes obligan a revisar la estructura de costes.

Por otra parte, la nueva legislación europea impone nuevos requisitos y nuevas formas de gestión a la investigación clínica a la que se está incorporando con fuerza el control de los procesos y el análisis de los riesgos, ejemplo de lo cual son los recientes documentos de FDA (5) y EMA (6).

En este entorno cambiante, la gestión de la calidad tiene cada vez más relevancia y precisa de nuevas herramientas y enfoques.

Bibliografía
1. Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice. ICH. E6(R1), 1996.
2. Clinical Trials Guidelines. Eudralex. Volume 10, Chapter IV: Inspections, 2008.
3. Quality Risk Management. ICH. Q9, 2006.
4. Note for Guidance on Pharmaceutical Quality System. ICH. Q10, 2008.
5. Guidance for Industry: Oversight of Clinical Investigators - A Risk-Based Approach to Monitoring. FDA. (Draft), 2011.
6. Reflection Paper on Risk Based Quality Management in Clinical Trials. EMA/INS/GCP/394194/2011.